我院黄培强教授课题组在吡咯烷、哌啶和吲哚里西啶生物碱类天然产物的全合成方面取得重要进展，相关成果以“Catalytic enantioselective reductive alkynylation of amides enables one-pot syntheses of pyrrolidine, piperidine and indolizidine alkaloids ”为题发表于《自然-通讯》(Nature Communications, 2023, 14, 6251) 。
吡咯烷、哌啶和吲哚里西啶生物碱在植物和动物界中普遍存在，截至2005年，从毒蛙皮肤中分离得到的和在蚂蚁毒液中提取的800多种生物碱中，大多数具有立体的无支链的a-alkyl 或 cis- / trans- a,a’-二烷基吡咯啶/哌啶类结构，天然来源的稀缺性和其重要生物活性使它们成为全合成领域的重要研究对象。在过去的五十年中，许多新颖的合成吡咯烷、哌啶和吲哚里西啶生物碱的方法相继报道。然而，高效的不对称全合成吡咯烷、哌啶和吲哚里西啶类生物碱的方法仍然很少。
黄培强教授课题组多年来专注于生物碱的全合成和酰胺直接转化的研究，先后完成了haliclonin A (Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 4064)和百部叶碱(Nature Commun. 2020, 11, 5314)等结构复杂天然产物的首次对映选择性全合成，并发展了酰胺的化学选择性的催化不对称还原炔基化等反应 (Angew. Chem., Int. Ed. 2018, 57, 11354; Angew. Chem., Int. Ed. 2021, 60, 8827; Angew. Chem., Int. Ed. 2021, 60, 26604; Sci. Adv. 2022, 8, eade3431)。然而，无支链脂肪叔酰胺的催化不对称还原炔基化反应仍然是一个尚未解决的挑战。
Figure 1. Key step for the highly efficient Catalytic Enantioselective asymmetric total synthesis of pyrrolidine, piperidine, and indolizidine alkaloids
近日，黄培强教授课题组发展了一种从酰胺和炔烃出发“一瓶”不对称合成蚂蚁毒/毒蛙生物碱的快捷方法，实现了8个生物碱和一个抗癌活性非天然对映体的催化不对称合成（Figure 1），其产物对映体过量（ee）达90 - 98 %。该方法提供了一种新的Ir/Cu/N-PINAP不对称催化体系，可进行非支化脂肪酰胺的高对映选择性和化学选择性还原炔基化。将该关键反应与Pd催化的炔基氢化、N -脱苄基化、酮保护基断裂和胺的还原烷基化等串联反应相结合，可以高效、快速地合成一系列天然产物。相较于此前关于含有三个立体中心的双环生物碱(+)-monomorine I的最高效全合成：5步、15.9% 的总产率（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 9056）和6步、26.2% 的总产率（Chem. Commun. 2023, 59, 10121），黄培强教授课题组以酰胺和炔烃（均可从商品化试剂一步制得）出发的3步全合成（总产率：37.5%），成为该生物碱迄今最快捷、高效的不对称全合成。这也是上述几类生物碱步骤最短、效率最高，且具有普适性的不对称全合成。
该研究工作在黄培强教授指导下完成，博士研究生徐方方为论文第一作者，博士研究生陈金权与硕士研究生邵东阳参与部分工作。研究工作得到国家自然科学基金重点项目（21931010）和国家重点研发计划（2017YFA0207302）的资助。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-41846-x
